Jointstem自体干细胞新药即将在韩国上市,细胞治疗让骨关节炎治愈成为可能

Jointstem自体干细胞新药即将在韩国上市,细胞治疗让骨关节炎治愈成为可能


近日,根据外媒报道[1],韩国研究团队宣布全球首个单次关节内注射治疗严重骨关节炎的自体干细胞药物的新进展,这款新药被命名为“Jointstem”,目前已经提交了新药申请(NDA),申请顺利的话预计明年可以上市,造福广大患者。


 据悉,在2015年该药已经获得日本厚生省批准用于退行性关节炎的再生治疗,目前已经在日本当地医院使用[2]。


全球首个严重膝骨关节炎的自体干细胞新药


 根据官方网站的介绍,“Jointstem”的名称是Joint和Stem的组合,Joint指的是关节,后者指的是干细胞,具体使用的是自体来源的间充质干细胞。


 这是一种基于自体脂肪间充质干细胞的药物,被用来注射到退行性关节炎患者的关节腔内,以更新他们的软骨,减轻疼痛,并改善关节功能。

 药物之所以能起到这些效果,主要基于间充质干细胞特有的机制,大量的研究表明间充质干细胞可以直接更新受损的软骨,或者通过自体干细胞分泌的各种营养物质帮助软骨更新。


 “Jointstem”的优势主要体现在使用自体来源的间充质干细胞。由于它不使用同种异体组织,并且是在没有额外遗传修饰的情况下进行的细胞培养,因此被归类为“自体细胞疗法”,完全不会产生免疫排斥反应。


 此外,为了确认该新药在体内分布和致瘤性,韩国毒理学研究所(KIT)经过研究发现,没有观察到与JointStem给药相关的不良事件或肿瘤。说明这款间充质干细胞新药是安全的。


长达16年的研究,用数据证明了成功


 “Jointstem”研发周期长达16年,已经在韩国成功进行了3期临床实验,并且添加了对之前2b期临床试验的跟踪研究,目前在韩国处于新药申请阶段。


 (一)其中根据韩国食品药品安全部批准的1/2期临床试验计划,在首尔Boramae医院对膝关节退行性关节炎患者进行临床试验。


结果显示,随着剂量的增加,证实了这款干细胞新药的耐药性和安全性,并确定了最佳剂量。


 共有12名患者接受了1亿个干细胞治疗。结果发现患者膝关节功能、疼痛和生活质量评估(WOMAC、KSCRS、VAS等)在统计学上有显着改善。最重要的是,通过MRI和关节镜检查,所有12名患者均发现软骨再生[3]。


 (二)根据韩国食品药品安全部批准的2b/3期临床试验计划,2b期研究在江东庆熙大学医院和首尔江南Severance医院进行,用于膝关节退行性关节炎患者。


 治疗组(12例)和对照组(12例)共24例。治疗组患者接受含有1亿个自体间充质干细胞的JointStem治疗,为期6个月的疗效和安全性评价。


 结果表明与对照组相比,膝关节功能、疼痛和生活质量都有显着改善。3期临床实验总共有来自20岁到100岁的260位患者参与,经过间隔12个月和24个月的随访,发现经过干细胞治疗的患者各项指标均有所改善。


 值得关注的是,在美国临床实验网站(//www.clinicaltrials.gov/)上查询到天辰注册 这款新药还有多项临床实验已经获批在美国进行,其中显示在美国一项2期临床试验正在按照美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第二阶段临床试验方案已经完成。入组28例患者,治疗组患者接受含有1亿个自体脂肪间充质干细胞的JointStem治疗,对照组患者接受透明质酸治疗,也显示出非常良好的治疗效果。


小结


 毫无疑问,医学科学的不断发展给人类战胜疾病提供了更多可能性,对于大多数科学家来说,能为饱受疾病折磨的患者减轻痛苦就是最大的心愿。这款新药的研发周期长达16年,经历的艰辛可想而知,期待“Jointstem”药物的上市能给广大膝骨关节炎患者带来福音。


 不只是“Jointstem”,我们有理由相信,未来会有越来越多的更有效更安全的药物来帮助我们战胜疾病。正如完成这款新药申请之后“Jointstem”药物首席研究员Jeong Chan Ra博士所说:“比起获得批准,我更高兴完成了“Jointstem”的新药申请,3期临床试验的成功证明,反对Jointstem商业化的观点是错误的。”


关节腔注射干细胞后,关节软骨持续再生!细胞治疗让骨关节炎治愈成为可能


 世界上有一种病症非常可怕,它与心脑血管疾病、癌症并列成为威胁老年人身体天辰招商 的三大杀手,也被世界卫生组织称为21世纪的“头号致残疾病”。这种病就是关节炎!


 关节炎是全世界最常见的疾病之一,也是老年人行动不便的头号原因。据医学统计,我国关节炎患者约有1.2亿人,几乎每10人中就有一个,年纪越大发病率越高。50岁以上人群中,50%患有关节炎;65岁以上人群中,90%女性和80%男性患有关节炎。他们长期被疼痛折磨,不能走远路、不能下蹲,膝盖疼痛、肿胀、发冷……根本没有生活质量可言。


关节炎的治疗


 由于软骨的再生能力极差,所以目前关节炎暂无有效的治疗方式,临床常规治疗方式基本是对症处理,如疼痛、肿胀和僵硬等,而不是针对疾病进程。


 骨关节炎常规临床治疗有:基础治疗(控制体重,减轻负重;运动、物理治疗)和药物治疗(关节腔内注射镇痛药物),严重时可能会选择关节修复术甚至关节置换术,但每种治疗方法都有一定的弊端,比如,控制体重不适合所有的患者,长期服用非甾体抗炎药可能会引发消化道和心血管不良反应,手术风险又比较大,疗效差异较明显;总体来说,骨关节炎常规临床治疗并不十分理想。


 说的直白一点就是,骨关节炎治疗方式比较有限,一般的就是打打封闭针,很严重的一般就是关节置换术,但毕竟是大手术,后续也有一定的风险,也不适合每个人。


 正是这样的现实情况,也促使着科学研究者们努力研究新的治疗关节炎的方法,比如PRP,比如现在比较火的干细胞疗法。

2018年版的《骨关节炎诊疗指南》推荐的OA阶梯化治疗方案


干细胞治疗骨关节炎研究进展


 骨关节炎是干细胞走向临床的非常重要的适应症之一,目前在国际上一共有四款细胞产品被批准上市用于关节疾病的治疗。

 早在2012年1月,韩国食品药品监督管理局(KFDA)就批准了一款干细胞产品用于治疗退行性关节炎和膝盖软骨损伤,这就是Cartistem,中文名叫可特立。Cartistem是韩国Medipost公司开发的一款干细胞产品,其主要成分是脐带血间充质干细胞。


Cartistem


 国内获得国家药监局临床试验默示许可的干细胞制剂,其中有3个的适应症是膝骨关节炎。分别是:西比曼生物的CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液、自体人源脂肪间充质祖细胞注射液和上海爱萨尔生物的人脐带间充质干细胞注射液。


 近日,韩国研究团队宣布“全球首个单次关节内注射治疗严重骨关节炎的自体干细胞药物”的新进展:这款新药被命名为“Jointstem”,目前已经提交了新药申请(NDA),申请顺利的话预计2022年可以上市,造福广大患者。“Jointstem”是一种基于自体脂肪间充质干细胞的药物,被用来注射到退行性关节炎患者的关节腔内,以更新他们的软骨,减轻疼痛,并改善关节功能。研究表明:间充质干细胞可以直接更新受损的软骨,或者通过自体干细胞分泌的各种营养物质帮助软骨更新。


干细胞治疗骨关节炎疗效


希丁克的膝盖


“我进医院时,是这样的...”


在记者面前,Hiddink开始「蹒跚走路」,引来一阵善意的笑声。


“今年7月,我是这样走路的...”


他转过身,顿了一下,接着一阵小跑,人群响起掌声。


 这位荷兰知名足球教练在接受「Cartistem」治疗6个月后,为这种全新的干细胞药品,带来了最直观的疗效展示(截图视频来源:ch wonseok YT)。


Cartistem是全球第一款脐带血干细胞药品,适应症包括:膝关节软骨损伤及退行性关节炎。


 Cartistem产品包含1.5ml脐带血来源的间充质干细胞(7.5×106)和4%透明质酸。


 根据Cartistem III期临床研究结果,98%的患者显示出治疗效果。即使在软骨缺损较大的情况下,也显示出优异的软骨再生效果。特别是已经证实,即使是单次治疗也有良好效果。


 2021年2月25日,华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科研究团队在期刊Chemical Engineering Journal(IF:10.652)上发表了题为Implanted 3D gelatin microcryogel enables low-dose cell therapy for osteoarthritis by preserving the viability and function of umbilical cord MSCs的研究论文。


 本项研究构建了一种复合物UCMSC-GM,由脐带间充质干细胞(UC-MSCs)和明胶微凝胶(gelatin microcryogel,GM)组成。研究证明:GM可提供能提高细胞活性、分泌功能以及对抗异常力学载荷能力的3D培养环境。经GM培养并递送植入的UC-MSCs在体内保留时间更长,可持续分泌生长因子,从而促进软骨修复和调节滑膜炎症,达到10倍剂量单纯细胞治疗的效果,为骨关节炎低细胞剂量治疗提供了新思路。


 该团队前期研究显示,UC-MSCs能够减轻软骨表层细胞损伤,并抑制巨噬细胞介导的滑膜炎症,且三次给药的疗效优于单次。基于前期研究成果,本研究进一步探讨材料-细胞复合物降低细胞治疗剂量的可行性。


除此以外,还有很多干细胞治疗关节炎的研究报道:


01治疗难治性RA


 2012年,南京医科大学鼓楼医院的孙凌云教授团队报道了利用异基因间充质干细胞移植治疗难治性RA的临床结果。4名活动性RA患者接受了间充质干细胞移植治疗。移植治疗1个月和6个月后,其中3名患者的血沉、28项关节疾病活动度评分(DAS28)和疼痛评分等都有所降低,甚至有2名患者在6个月时出现中度缓解,但分别在7个月和23个月时复发。即利用同种异体间充质干细胞治疗RA具有安全性,并可以带来部分和短暂的临床改善。


02治疗膝骨关节炎


 赣南医学院第一附属医院观察脐带血来源的间充质干细胞移植治疗膝关节骨关节炎临床疗效。研究小组从2011年9月~2013年3月筛选该院住院的膝关节骨关节炎患者12例。研究显示,脐带血来源的间充质干细胞移植治疗膝关节骨关节炎可明显改善膝关节疼痛及功能。


03治疗膝骨关节炎


 2014年,韩国学者分别将1.0x107、5.0x107、1.0x108脂肪来源间充质干细胞关节腔内注射治疗骨关节病,随访半年后发现,关节腔内干细胞注射不会导致明显副反应,并且能够观察到明显的软骨再生。


04治疗膝骨关节炎


 2017年10月,《美国运动医学杂志》刊发了韩国学者一项为期2年的随访调查,主要是针对自体脂肪干细胞治疗膝关节炎。结果表明,在2年时间内,关节腔注射自体脂肪组织来源的间充质干细胞治疗膝关节炎安全、有效。18位受试者(年龄跨度52-72岁,平均年龄61.8岁)被平均分配到I期和II期临床试验。按注射的细胞量又可分为低剂量组、中剂量组、高剂量组(1.0 x 10^7,5.0 x 10^7,1.0 x 10^8)。无论是低剂量组、中剂量组或高剂量组,间充质干细胞注射都能在2年内改善膝关节功能,减轻膝关节疼痛。中低剂量组的临床改善在1年后趋于退化,只有高剂量组在2年内的临床改善有统计学意义,高剂量组的WOMAC评分显著降低。相比初始值,6个月下降39.4%,1年时下降70%,2年时仍降低64.9%。而中低剂量组的改善没有统计学意义。受试者的MRI评估结果也表现出与临床症状同样的趋势。


05治疗中重度膝骨关节炎


 2017年,浙江湖州市第三人民医院风湿免疫科报告显示,他们采用人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)进行关节腔注射,以治疗中重度膝骨关节炎,并与透明质酸钠进行对照。结果显示,hUC-MSCs能更快速、更显著、更持久地减轻关节疼痛、改善关节功能,并且4次注射疗效优于2次注射。


06治疗类风湿关节炎


 2018年,国际细胞治疗协会主办刊物《细胞治疗》(《Cytotherapy》)报道了应用自体骨髓间充质干细胞关节腔内注射,治疗30个类风湿关节炎患者随机、三盲、安慰剂对照的临床1期和2期研究,研究结果显示骨关节炎指数下降明显,关节僵硬和疼痛减轻、活动受限程度下降。


07治疗膝骨关节炎


 近期,韩国研究者对128名使用了Cartistem产品的患者进行了回顾性分析。研究证实,在随访2年后,这些患者疼痛和功能得到改善,并且具有统计学意义,最终的随访结果明显优于1年的随访结果,其效果与患者年龄、肥胖、病情及数量无关。


干细胞治疗骨关节炎作用机制


 膝关节骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的非对称性、非炎症性、无全身性征象的疾病,是骨科临床的常见病和多发病。


 OA发病的分子机制是年龄、肥胖、炎症、创伤、使用过度、代谢障碍和遗传等因素诱使关节软骨细胞发生软骨化骨过程,软骨化骨初始阶段主要表现为关节内的无菌性炎症。


 众所周知,干细胞的两大特点,一个是组织修复,一个是免疫调节。正是因为其独有的特性,让干细胞在治疗很多难治性疾病中起着不同于传统治疗方式的作用。


在骨关节炎方面,干细胞的作用机制可能有:


1.间充质干细胞能分化为骨和软骨细胞,填补细胞缺损。


 2.间充质干细胞还可抑制炎性T细胞增殖,抑制单核细胞和髓系树突状细胞的成熟,具有免疫调节和抗炎作用。这种免疫调节机制提高了它们在自身免疫介导的炎性疾病(包括炎性关节病)中的应用潜力。


干细胞对抗关节炎症的机制


 3.旁分泌作用:除了免疫调节和分化潜能外,间充质干细胞还表达重要的细胞因子,包括转化生长因子β(转化生长因子β)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和一系列刺激局部组织修复的生物活性分子。


干细胞促进软骨生长


目前干细胞治疗关节炎的作用机制尚未完全阐明,但其促进软骨分化与再生的作用已得到肯定。


 干细胞治疗为广大关节炎患者提供了新的治愈希望,期待更高证据水平的研究和更有突破性的细胞治疗技术,进一步推动这一技术的发展。

来源:博雅干细胞/晨光、果果while True learn括号

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